Os pesquisadores acabaram de identificar uma fonte inesperada para o problema do transtorno depressivo: a inflamação no corpo pode estar desencadeando ou exacerbando a depressão de alguns pacientes. E dados de ensaios clínicos sugerem que direcionar e tratar a inflamação pode ser uma maneira de fornecer cuidados mais precisos.
As descobertas têm o potencial de revolucionar os cuidados médicos para a depressão, uma doença muitas vezes intratável e que nem sempre responde aos tratamentos convencionais com medicamentos. Embora os tratamentos atuais com remédio tenham como alvo certos neurotransmissores, a nova pesquisa sugere que, em alguns pacientes, os comportamentos depressivos podem ser alimentados pelo processo inflamatório.
Parece que os agentes inflamatórios no sangue podem quebrar a barreira entre o corpo e o cérebro, causando neuroinflamação e alterando os principais circuitos neurais, dizem os pesquisadores. Em pessoas com risco de depressão, a inflamação pode ser um gatilho para o distúrbio.
A pesquisa sugere que apenas um subgrupo de pacientes deprimidos – cerca de 30% – apresenta inflamação elevada, que também está associada a respostas ruins aos antidepressivos. Esse subgrupo inflamatório pode ser a chave para analisar as diferenças nos mecanismos subjacentes à depressão e personalizar o tratamento.
“A ativação dessas vias inflamatórias no corpo e no cérebro é uma das maneiras pelas quais os sintomas depressivos podem ser produzidos”, disse Charles Raison, professor de psicologia humana, ecologia humana e psiquiatria da Universidade de Wisconsin em Madison.
O desafio de tratar a depressão
A depressão é em si um fator de risco para várias outras doenças e distúrbios, incluindo obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, distúrbios respiratórios crônicos e artrite. A depressão é a principal causa de suicídio, que é uma das principais causas de morte nos Estados Unidos.
A depressão de uma pessoa não é necessariamente igual a de outra. “Não é que a depressão seja uma espécie de prato genérico que é o mesmo para todas as pessoas”, disse Andrew Miller, professor de psiquiatria e ciências comportamentais da Escola de Medicina da Universidade Emory. “É bem diferente dependendo de quem é e do que está vivenciando.”
Dos nove critérios de sintomas – humor deprimido, prazer diminuído, alteração de peso, alteração do sono, letargia, sentimentos de inutilidade, problemas de atenção, distúrbio psicomotor ou idealização suicida – existem 227 combinações possíveis para ser diagnosticado com transtorno depressivo maior, embora algumas combinações sejam mais comum do que outras. Para muitas pessoas, isso torna difícil encontrar um tratamento eficaz.
Os antidepressivos, um tratamento padrão para a maioria dos transtornos depressivos, são projetados para modular a transmissão de certos neurotransmissores – serotonina, dopamina e norepinefrina –, mas apenas cerca de 30% dos pacientes entram em remissão após os tratamentos. Enquanto muitos outros podem encontrar alívio parcial com antidepressivos juntamente com terapia comportamental, cerca de 50% dos pacientes deprimidos são tratados inadequadamente e 30% são resistentes aos tratamentos atuais.
Tratamentos mais recentes, como a cetamina, estão ajudando algumas pessoas, mas têm seus próprios problemas e efeitos colaterais.
O corpo inflamado e o cérebro deprimido
A inflamação é a resposta produzida pelo sistema imunológico para proteger o corpo de patógenos, lesões e toxinas. Mas a inflamação crônica, que pode ser causada por estresse, má alimentação, estilo de vida pouco saudável ou doenças autoimunes, pode danificar células e órgãos e aumentar o risco de vários problemas de saúde.
Vários estudos mostram que pacientes deprimidos tendem a ter inflamação aumentada em comparação com indivíduos não deprimidos, incluindo mais citocinas inflamatórias e proteína C-reativa – que é produzida pelo fígado em resposta à inflamação – circulando no sangue. Pacientes com doenças autoimunes têm taxas excessivamente altas de depressão. E amostras cerebrais pós-morte de pessoas que morreram por suicídio mostraram mais ativação das células imunológicas do cérebro, que liberam agentes inflamatórios.
Crucialmente, drogas pró-inflamatórias podem induzir as pessoas a ficarem deprimidas, o que sugere uma ligação causal. Em um estudo seminal publicado no New England Journal of Medicine, Miller e seus colegas conduziram um estudo duplo-cego de 40 pacientes com câncer submetidos a tratamento com interferon-alfa, uma citocina inflamatória.
Embora nenhum dos pacientes tivesse depressão no começo do estudo, o agente inflamatório teve um efeito impressionante: muitos ficaram deprimidos, uma descoberta que foi consistentemente replicada.
“Os pacientes reconhecem imediatamente que: ‘Ei, você me deu algo, e agora me sinto assim. Não sei por que me sinto assim’”, disse Miller.
A inflamação altera os circuitos cerebrais e o comportamento
Do ponto de vista evolutivo, a inflamação pode ser uma forma de o sistema imunológico se comunicar com o cérebro, disse Miller. Quando os animais eram feridos ou lutavam contra uma infecção, o cérebro e o sistema imunológico trabalhavam em conjunto para interromper as atividades do animal e permitir uma recuperação mais rápida.
Mas para os humanos de hoje, vivendo em ambientes mais higiênicos e com fontes relativamente novas de inflamação – alimentos não saudáveis, estilos de vida sedentários –, essa resposta imune pode ser menos adaptativa porque a inflamação é menos provável como resultado de uma infecção ou ferida.
“Agora vivemos em um ambiente onde não somos muito fisicamente ativos, comemos uma tonelada de carboidratos, estamos acima do peso e isso está nos matando”, disse Miller. “A inflamação está nos matando. E uma das maneiras pelas quais ela nos mata é afetando o cérebro.”
Mas como a inflamação influencia a depressão é complexo. A inflamação pode ser anedonia crescente ou o sintoma depressivo de prazer reduzido. Também pode desempenhar um papel na lentificação psicomotora ou na lentidão do pensamento e do movimento.
As pessoas que receberam agentes pró-inflamatórios, como o interferon-alfa, tiveram respostas atenuadas em áreas cerebrais associadas à recompensa, como o corpo estriado ventral. A inflamação também parece diminuir a liberação de dopamina, um neurotransmissor implicado na recompensa e no movimento.
Ao mesmo tempo, a inflamação reduz as conexões funcionais entre o estriado ventral e o córtex pré-frontal, que são partes importantes do circuito de recompensa do cérebro.
Uma barreira hematoencefálica com vazamento
A inflamação prolongada e elevada pode levar a uma barreira hematoencefálica mais permeável, que normalmente protege o cérebro delicado de moléculas potencialmente prejudiciais no sangue. Mas quando a inflamação crônica está presente, as células imunológicas do sangue aderem à barreira dos vasos sanguíneos, onde constantemente liberam moléculas inflamatórias. Estes podem ativar as células imunológicas especializadas do cérebro do outro lado da barreira, chamadas microglia, para liberar agentes inflamatórios próprios e causar neuroinflamação.
“Isso irá fragilizar a barreira hematoencefálica”, disse Caroline Ménard, professora assistente de psiquiatria e neurociência na Université Laval e CERVO Brain Research. “Então, eventualmente, você terá alguns pequenos buracos na barreira hematoencefálica do cérebro. E isso permitirá que a inflamação passe do sangue para o cérebro, e isso acabará por mudar os neurônios e todas as células que criam o comportamento e quem nós somos.”
Caroline Ménard e seus colegas descobriram, em um estudo com camundongos, que o estresse crônico e a inflamação causavam vazamentos na barreira hematoencefálica em áreas específicas envolvidas na depressão, como o núcleo accumbens, uma estrutura-chave no corpo estriado ventral. Quando os pesquisadores examinaram o núcleo accumbens no tecido cerebral pós-morte de pacientes deprimidos do sexo masculino em um estudo de 2020, eles encontraram alterações moleculares semelhantes na barreira hematoencefálica.
Curiosamente, existem diferenças sexuais em como a inflamação afeta a barreira hematoencefálica. Quando os pesquisadores realizaram experimentos semelhantes em camundongos fêmeas em um estudo de 2022, descobriram que o estresse social crônico fazia com que a barreira hematoencefálica vazasse em uma parte diferente do cérebro – o córtex pré-frontal, um centro relacionado ao humor. O tecido cerebral pós-morte de mulheres deprimidas exibiu alterações vasculares semelhantes na barreira hematoencefálica perto do córtex pré-frontal.
Esses resultados sugerem um possível mecanismo de como a inflamação, um processo de corpo inteiro, pode afetar certas partes do cérebro relevantes para a depressão, como o estriado ventral e o córtex pré-frontal, mais do que outras: uma barreira hematoencefálica com vazamento pode causar alterações neuroinflamatórias para neurônios próximos no circuito de recompensa.
O envolvimento coordenado dos sistemas imunológico, vascular e nervoso também ressalta que a depressão é um problema de corpo inteiro que requer uma abordagem de corpo inteiro para resolvê-lo. “Acho que precisamos pensar fora da caixa, que é o cérebro e os neurônios”, disse Ménard. “Quando você está estressado, sente isso em todo o corpo, não apenas no cérebro.”
O tratamento da inflamação pode tratar a depressão?
Se a inflamação pode induzir ou exacerbar a depressão e seus sintomas, a redução da inflamação pode proporcionar alívio.
Mesmo que a inflamação seja um modificador da doença e não a causa do problema, “você precisa cuidar dela para poder fazer com que sua terapêutica funcione para restaurar seus circuitos e o que está acontecendo na mente”, disse Eleonore Beurel, professor de psiquiatria e ciências comportamentais na Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami.
Drogas anti-inflamatórias, usadas sozinhas ou em conjunto com um antidepressivo padrão, podem ajudar alguns pacientes deprimidos. Uma meta-análise de 2019 abrangendo quase 10 mil pacientes de 36 ensaios clínicos randomizados descobriu que diferentes agentes anti-inflamatórios, incluindo AINEs, inibidores de citocinas e estatinas, podem melhorar os sintomas depressivos. Mas alguns grandes ensaios clínicos recentes testando medicamentos anti-inflamatórios não encontraram nenhum impacto perceptível em pacientes deprimidos.
Parte da questão é que os tratamentos anti-inflamatórios devem visar apenas pacientes com inflamação elevada – e não ser usados como uma abordagem única, porque a depressão é muito heterogênea. A maioria dos ensaios clínicos não é projetada para comparar os níveis de inflamação dos pacientes, mas as análises post-hoc sugerem que os anti-inflamatórios têm o maior efeito em pacientes deprimidos com inflamação, disse Miller. Por exemplo, um estudo randomizado controlado conduzido por Miller e Raison descobriu que dar um inibidor de citocinas para pacientes com depressão resistente ao tratamento ajudou apenas aqueles com inflamação elevada.
Ensaios de pesquisa futuros precisam considerar a heterogeneidade dos pacientes e seus diferentes tipos de depressão, bem como seus perfis inflamatórios. Fazer medições mais precisas de sintomas específicos afetados pela inflamação, como anedonia e lentidão psicossomática, também pode separar efeitos sutis de diferentes tratamentos.
“Chegamos ao ponto de inflexão”, disse Miller. “E sabemos o suficiente neste ponto para começar a direcionar o sistema imunológico e seus efeitos a jusante no cérebro para tratar a depressão. Estamos lá.”
Como controlar sua própria inflamação
Os especialistas concordaram que as pessoas não devem tomar anti-inflamatórios sem falar com seu médico. Seu médico pode solicitar um exame de sangue de proteína C reativa para medir seu nível de inflamação. “Se você puder, individualmente, adaptar para seus pacientes, valeria a pena considerar”, disse Ole Köhler-Forsberg, médico e professor associado de psiquiatria na Universidade de Aarhus, que deu anti-inflamatórios a seus pacientes.
Mais testes clínicos para marcadores inflamatórios podem ser uma forma de diferenciar a eficácia do tratamento antidepressivo. Se confirmado, seria “o primeiro biomarcador real em psiquiatria”, disse Raison. “Quero dizer, estamos procurando por biomarcadores há 50 anos e não tivemos sorte. E é irônico que não seja uma substância química do cérebro.”
Nesse ínterim, “você ganha muito mais quilometragem com as mudanças no estilo de vida do que com suplementos ou qualquer outro medicamento sem receita”, disse Miller. Esses incluem:
- Prática de exercício. Foi demonstrado repetidamente que tem efeitos anti-inflamatórios e é um antidepressivo natural.
- Uma dieta menos inflamatória. Isso beneficiará seu intestino e microbioma, que são as principais fontes de inflamação no corpo. “Recomendo aos meus pacientes que reduzam os carboidratos”, disse Miller. “Ano após ano, a dieta mediterrânea vence”, e aproximar-se dela ajudará.
- Aumentar o envolvimento social. A solidão está associada a altos níveis de inflamação, mas quanto mais engajado socialmente você estiver, menor será a inflamação.
- Durma bem. O sono perturbado aumenta o risco de inflamação sistêmica e depressão.
Fazer mudanças no estilo de vida pode ser difícil para pacientes gravemente deprimidos, disse Köhler-Forsberg, mas pode ajudar a construir resiliência e prevenir recaídas quando eles melhorarem e tiverem energia para fazer essas mudanças.
“Tentar reduzir situações comportamentais que promovem a inflamação crônica é provavelmente uma jogada inteligente se alguém quiser reduzir a depressão”, disse Raison.
